Рак предстательной железы (рпж) является одним из наиболее частых злокачественных новообразований у мужчин. В 2007 г встречаемость р - korshu.ru o_O
Главная
Поиск по ключевым словам:
страница 1
Похожие работы
Название работы Кол-во страниц Размер
Одним из самых сложных и противоречивых периодов в истории России... 1 32.12kb.
На тему: «Недисциплинированность школьников и индивидуальный подход... 1 94.89kb.
Одним из наиболее востребованных видов декоративно-прикладного творчества... 1 207.58kb.
Место после кожи, рака молочной железы, тела матки, желудочно-кишечного... 1 65.88kb.
Обзор инновационных кластеров в иностранных государствах Минэкономразвития... 35 5097.92kb.
Актуальность 1 118.72kb.
Статистика Рак гортани занимает восьмое место среди злокачественных... 1 38.44kb.
Настоящее письмо Банка России подлежит опубликованию в "Вестнике... 1 45.08kb.
Является формирование у участников Форума ценностных установок, отражающих... 5 1688.43kb.
Разрушающих β клетки островка поджелудочной железы, у мышей, страдающих... 1 66.06kb.
Инфраструктура поддержки предпринимательских проектов. Почему инфраструктура... 1 128.35kb.
Урока: «Знатоки сказок» 1 90.26kb.
Инструкция по работе с сервисом «sms-платеж» 1 218.94kb.

Рак предстательной железы (рпж) является одним из наиболее частых злокачественных - страница №1/1


На правах рукописи

Гордеев Василий Владимирович

ведение пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени, выявленной при хирургических вмешательствах на предстательной железе

14.01.17 – хирургия, 14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Хабаровск - 2010

Работа выполнена на кафедре урологии и нефрологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования “Дальневосточный государственный медицинский университет” Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава).



Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Антонов Александр Геннадьевич


Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Кропачёва Елена Ивановна

Доктор медицинских наук,

профессор Еркович Андрей Анатольевич
Ведущая организация:

ФГУ “Научно – исследовательский институт урологии Росмедтехнологий”


Защита состоится «24» июня 2010 г. в _______ часов на заседании Диссертационного совета Д.208.026.01 при Дальневосточном государственном медицинском университете по адресу: 680000, Хабаровск, ул. Муравьёва-Амурского, 35; конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета.


Автореферат разослан «_____»_______________2010 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Добрых Вячеслав Анатольевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее частых злокачественных новообразований у мужчин. В 2007 г. встречаемость РПЖ в России составила 23,9 на 100 000 мужчин. РПЖ занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения в России (Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2009). В США встречаемость РПЖ в 2006 году составила 159,3 на 100 000 мужчин (NCI, 2009). Увеличение выявляемости РПЖ связано с широким внедрением новых методов диагностики, таких как исследование уровня сывороточного простатического специфического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) а так же совершенствованием технологии биопсии предстательной железы (БПЖ).

С позиции диагностики РПЖ на ранних стадиях и разработки методов его профилактики, важное значение имеет выделение особой формы патологии предстательной железы, которая носит характер предрака. В настоящее время большинством учёных признана модель ступенчатого канцерогенеза, предложенная в 1987 году D. G. Bostwick и M. K. Brawer, на которой показан переход от нормального эпителия через три степени простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) к аденокарциноме.

Предположение о том, что ПИН высокой степени является прямым предшественником РПЖ, было высказано на основании частого их сочетания, а так же результатов исследований генотипа и фенотипа, установивших её сходство с аденокарциномой (Brawer M. K., 2005; Montironi R., Mazzucchelli R. et al., 2007). Установлено, что ПИН высокой степени является одним из главных факторов риска выявления РПЖ при повторной БПЖ (Brawer M. K., 2005; Zynger D. L., Yang X., 2009).

Ежегодно в мире выполняется более 1 миллиона БПЖ (Brawer M. K., 2005). Одновременно с этим, несмотря на существенные успехи, достигнутые в области медикаментозного лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), потребность в хирургических методах лечения данной патологии по-прежнему остается высокой. Так, по данным Kidney and Urology Foundation of America (2002) в США ежегодно выполняется до 400, 000 подобных вмешательств. С этими фактами связано не только улучшение диагностики РПЖ, но и увеличение выявляемости предраковых процессов, к которым в настоящее время относится ПИН высокой степени.

Ведение пациентов, после обнаружения у них ПИН высокой степени, в настоящее время по-прежнему остается спорным вопросом. Обсуждаются кратность, сроки выполнения и техника повторных биопсий, длительность наблюдения и необходимость лечения этой группы пациентов, ведется поиск дополнительных факторов риска.

ПИН высокой степени считается наиболее подходящим объектом для исследования эффективности химиопрофилактики РПЖ (Sakr W. A., Lucia M. S., 2004; Zhigang Z, Wenlu S., 2008). В ряде исследований, с использованием этой модели, установлена профилактическая эффективность антиандрогенов, антиэстрогенов, селена, витамина Д и катехинов зеленого чая (Parnes H. L., House M. G. et al., 2004; Sakr W. A., Lucia M. S., 2004). Так же была показана эффективность синтетических блокаторов 5-α-редуктазы (Wilt T. J., MacDonald R. et al., 2008; Thompson I. M., Tangen C. M. et al., 2009), однако профилактическое значение блокаторов 5-α-редуктазы растительного происхождения ещё не изучено.

Таким образом, несмотря на значительные успехи в области изучения ПИН высокой степени, достигнутые в настоящее время, сохраняется множество дискуссионных вопросов. Поиск оптимального алгоритма ведения пациентов с данной патологией по-прежнему актуален.

Цель исследования - оптимизация тактики ведения пациентов с ПИН высокой степени, выявленной при диагностических и лечебных хирургических вмешательствах на предстательной железе.

Для достижения цели были поставлены и решались следующие задачи:



  1. Изучить частоту выявления ПИН высокой степени при различных хирургических вмешательствах на предстательной железе.

  2. Провести комплексную оценку влияния ПИН высокой степени на результаты клинико-лабораторных и инструментальных методов диагностики заболеваний предстательной железы.

  3. Определить факторы риска, позволяющие прогнозировать выявление РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени при повторных биопсиях.

  4. Оценить возможность профилактики злокачественной трансформации ПИН высокой степени блокатором 5-α-редуктазы растительного происхождения.

  5. Разработать оптимальный алгоритм диспансерного ведения пациентов с ПИН высокой степени, выявленной при диагностических и лечебных хирургических вмешательствах на предстательной железе.

Научная новизна исследования

  1. Дана комплексная оценка влияния ПИН высокой степени на результаты методов диагностики заболеваний предстательной железы;

  2. Определены клинико – лабораторные и морфометрические факторы повышенного риска выявления РПЖ при повторной биопсии у пациентов с ПИН высокой степени, позволяющие проводить его стратификацию;

  3. Впервые выявлена неоднородность ПИН высокой степени по активности зон ядрышкового организатора рибосом (ЗЯОР) и оценена прогностическая значимость данного фактора в отношении риска развития РПЖ;

  4. Показано снижение частоты злокачественной трансформации ПИН высокой степени под воздействием блокаторов 5-α-редуктазы растительного происхождения;

  5. Впервые разработан алгоритм клинического ведения пациентов с ПИН высокой степени, основанный на принципах стратификации риска РПЖ в сочетании с его химиопрофилактикой.

Практическая значимость результатов работы

Определены и внедрены в клиническую практику принципы стратификации риска РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени, основанные на выявлении клинико – лабораторных и морфометрических факторов.

Разработан и апробирован алгоритм диспансерного ведения пациентов с ПИН высокой степени, основанный на принципах стратификации риска, позволяющий оптимизировать диагностическую и лечебную тактику.

Предложен метод профилактики развития РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени.

Обосновано наличие противопоказаний к выполнению хирургических вмешательств по поводу ДГПЖ у ряда пациентов с ПИН высокой степени.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в учебном процессе при подготовке студентов и последипломном обучении на кафедре урологии и нефрологии ГОУ ВПО ДВГМУ, а так же в практической клинической работе урологических отделений НУЗ “Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск – 1 ОАО “РЖД” и МУЗ “Городская клиническая больница № 10 г. Хабаровска”.



Апробация работы. Основные научные результаты диссертации доложены на научно-практической конференции “Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона” (Хабаровск, 9-11 июня 2008), на VII региональной Дальневосточной урологической конференции “Актуальные вопросы урологии” (Владивосток, 18-19 сентября 2008), на научно-практическом семинаре “Новые возможности применения ”Простамола Уно” в лечении и профилактике заболеваний предстательной железы” (Хабаровск, 2 декабря 2008), на VIII научно-практическая конференция урологов Дальнего Востока “Современные технологии в урологии” (Благовещенск, 14-16 сентября 2009), на научно-практической конференции “Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний” (Хабаровск, 25 сентября 2009), на научно-практической конференции с международным участием “Актуальные вопросы онкологии в Дальневосточном регионе”, (Хабаровск, 29-30 сентября 2009), на IV конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 1-2 октября 2009), а так же на межкафедральном заседании кафедр урологии и нефрологии, госпитальной хирургии, факультетской хирургии, хирургии с курсом эндоскопической и пластической хирургии ФПК и ППС, общей и факультетской хирургии педиатрического и стоматологического факультетов, патологической анатомии, онкологии с курсом радиологии ГОУ ВПО ДВГМУ (Хабаровск, 12 апреля 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 в изданиях рекомендованных ВАК. Получено 2 удостоверения на рационализаторское предложение (№ 2612 от 09.03.09 и № 2645 от 16.10.09).

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 37 русскоязычный и 125 иностранный источник. Текст изложен на 130 страницах. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 12 рисунками.

Положения выносимые на защиту

  1. ПИН высокой степени является широко распространенной патологией предстательной железы, которая тесно связана с низко- и умеренно дифференцированной аденокарциномой.

  2. Установленные в ходе исследования клинико - лабораторные и морфометрические факторы, позволяют стратифицировать пациентов с ПИН высокой степени на группы риска, вероятность выявления РПЖ в которых при повторной биопсии различна.

  3. Определение класса активности зон ядрышкового организатора рибосом, путем компьютерной морфометрии, является эффективным методом прогнозирования злокачественной трансформации ПИН высокой степени.

  4. Применение блокаторов 5-α-редуктазы растительного происхождения приводит к снижению частоты развития РПЖ у пациентов с ПИН высокой степени.

Автор выражает благодарность: центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ДВГМУ (заведующему ЦНИЛ профессору, д.м.н. С. С. Тимошину, старшим научным сотрудникам, к.м.н. В. И. Цыганкову и к.м.н. С. Ю. Крыжановской); кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО ДВГМУ (заведующему кафедрой, доценту, к.м.н. А. Н. Евсееву); НУЗ “Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск – 1 ОАО “РЖД” (директору, к.м.н., доценту С. Н. Качалову, заведующему урологическим отделением, к.м.н. С. В. Маршеву, врачам и сотрудникам отделений урологии, ультразвуковой диагностики и патологической анатомии) за участие и большую помощь в работе над диссертацией.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Материалом для исследования послужили данные обследования 820 пациентов в возрасте старше 40 лет, перенесших различные диагностические и лечебные хирургические вмешательства на предстательной железе, а также данные 100 аутопсий. При этом, было выделено три клинически разнородные группы обследуемых. В первую группу включено 100 мужчин, умерших от причин, не связанных с урологической патологией, которым проведена аутопсия. Возраст умерших находился в пределах от 40 до 87 лет, медиана 63 года. Во вторую группу включены 617 пациентов, которым была выполнена первичная полифокальная БПЖ с целью верификации или исключения у них РПЖ. Показания к выполнению полифокальной биопсии были: увеличение уровня сывороточного ПСА выше возраст - специфического дискриминационного уровня (Osterling J. E. et al., 1993; Пушкарь Д. Ю., 2003), выявление подозрительных на РПЖ изменений по данным пальцевого ректального исследования (ПРИ) или ТРУЗИ. Возраст пациентов этой группы варьировал от 41 до 92 лет, медиана 66 лет. В третью группу включено 203 пациента, перенесших хирургическое лечение по поводу ДГПЖ, из них 130 больным была выполнена чрезпузырная аденомэктомия, а 74 трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы. Показаниями к хирургическому лечению ДГПЖ являлось наличие признаков выраженной инфравезикальной обструкции (Пушкарь Д. Ю., Раснер П. И., 2007). Пациенты данной группы исходно не имели подозрения на РПЖ по данным выполненных им методов обследования. Возраст пациентов в этой группе колебался от 47 до 86 лет, медиана 66 лет.

Обследование и лечение пациентов выполнялось в условиях урологического отделения НУЗ “Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск – 1 ОАО “РЖД” и урологического кабинета Клиники семейном медицины ГОУ ВПО ДВГМУ.

Выполнялось: выяснении жалоб и сбор анамнеза, заполнение анкеты для определения международного индекса симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS), исследование уровня ПСА сыворотки крови, ПРИ и ТРУЗИ предстательной железы. Вычисляли показатель плотности ПСА (D ПСА) и критерий вероятности рака (КВР) (Сапожников Ю. А., Даненков А. А. и соавт., 2003).

Подозрительными на РПЖ изменениями, при пальцевом ректальном исследовании считали: наличие плотных узловых образований или диффузное уплотнение предстательной железы, неровность её контуров, асимметрию долей. В ходе ТРУЗИ оценивали форму, размеры предстательной железы и её объём, контуры органа, эхогенность и однородность структуры паренхимы, наличие дополнительных образований.

С целью получения материала для морфологического исследования использовалась полифокальная БПЖ с трансректальным ультразвуковым наведением. Забор материала проводился автоматическим биопсийным пистолетом, с использованием срезающей иглы размера 16G. Выполнялся систематический забор биоптатов по радиальной схеме, при этом получалось от двух до четырех образцов из транзиторной зоны и восьми образцов из периферической зоны. Коррекция точек забора биоптата выполнялась с учетом локализации выявленных при ТРУЗИ изменений.

Проводили патоморфологическое исследование биоптатов предстательной железы, ткани узлов, удаленных при чрезпузырных аденомэктомиях, срезов, полученных при ТУР, а так же ткани предстательных желез, полученных при аутопсиях. Компьютерный морфометрический анализ ядерно-ядрышкового аппарата проводили, на препаратах окрашенных 50 % раствором AgNO3, с помощью анализатора изображений "Мекос - Ц" (совместно с ЦНИЛ ДВГМУ). Анализ изображений заключался в выделении ядер и ядрышек, измерении их площадей, с последующей статистической обработкой материала и определением гистотипа эпителия (Цыганков В. И., Мельникова Н. П. и соавт., 2001).

Статистическую обработку материала исследований проводили с использованием средств анализа, входящих в состав программ Microsoft Excel 2003, БИОСТАТИСТИКА для Windows 4.03 (Glantz S. A.) и STATISTICA 6.0 (Statsoft). Для оценки различий двух групп по количественным признакам применялся критерий Манна – Уитни, множественные сравнения выполнялись с помощью метода Крускала – Уоллиса, сравнение данных, полученных при повторных измерениях, выполнялось с помощью критерия Уилкоксона. Для сравнения групп по качественным признакам использовали критерий хи – квадрат Пирсона и точный критерий Фишера.



РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных исследований установлена встречаемость ПИН высокой степени в аутопсийном, биопсийном и операционном материале (табл. 1). При анализе полученных данных, не выявлено статистически значимых различий по встречаемости ПИН высокой степени в материале, полученном при аутопсиях, первичных полифокальных БПЖ и чрезпузырных аденомэктомиях (р = 0,922). В то же время, встречаемость ПИН высокой степени в материале, полученном при ТУР, была ниже, чем при полифокальных БПЖ (р = 0,056). При сравнении групп по возрасту различий между ними не выявлено (р = 0,562).


Таблица 1

Встречаемость ПИН высокой степени и возраст больных при исследовании аутопсийного, биопсийного и операционного материала

Показатель

Аутопсии

(n = 100)



Первичные биопсии предстательной железы

(n = 617)



Хирургические вмешательства по поводу ДГПЖ

Чрезпузырные аденомэктомии

(n = 128)



ТУР

(n = 74)


Встречаемость, %

15

16

14,8

6,8

Возраст, годы

Ме (25%; 75%)



64

(61; 76)


64

(59; 71)


65

(60,5; 71,3)



Примечание. Ме (25%; 75%) – медиана и кваритили.

По данным исследования биопсийного материала, у больных с высоко- и умеренно дифференцированной аденокарциномой ПИН высокой степени была выявлена в 34,4 %, а у пациентов без РПЖ в 23,7 % случаев (р = 0,014). Сочетания ПИН высокой степени с низкодифференцированным РПЖ не выявлено. Возраст больных РПЖ был старше, чем пациентов с другими морфологическими диагнозами в среднем на шесть лет.

Отсутствие различий по частоте встречаемости ПИН высокой степени в материале, полученном при вмешательствах, выполненных по различным показаниям, отражает распространенность данной патологии в популяции, а так же является эпидемиологическим свидетельством отсутствия обусловленных ею специфических клинико - лабораторных проявлений, влияющих на диагностическую и лечебную тактику у пациентов с заболеваниями предстательной железы. Отсутствие различий по возрасту между подгруппами пациентов с ДГПЖ и ПИН высокой степени, свидетельствует об их синхронном развитии. Полученные данные, так же свидетельствуют об ассоциации ПИН высокой степени с высоко- и умеренно дифференцированным РПЖ.

В сравнении с данными, полученными у больных с ДГПЖ, ПИН низкой степени и РПЖ, выполнен анализ результатов клинических, лабораторных и ультразвуковых методов диагностики у 99 пациентов с ПИН высокой степени, диагностированной при полифокальной БПЖ.

При этом, не выявлено статистически значимых различий между подгруппами пациентов с ПИН высокой степени и ДГПЖ по частоте встречаемости дизурии (р = 0,635), по уровню IPSS (p = 0,373), по частоте выявления увеличения предстательной железы путём ПРИ (р = 0,282), по частоте обнаружения подозрительных на РПЖ изменений (р = 0,951), по уровню сывороточного ПСА (p = 0,915), по значению D ПСА (p = 0,181), по значению КВР (p = 0,817), по объёму предстательной железы (p = 0,501). В то же время, у больных РПЖ статистически значимо чаще, чем у пациентов с ПИН высокой степени определялись подозрительные на РПЖ изменения путём ПРИ (р < 0,001), являлись значимыми различия по уровню сывороточного ПСА (p < 0,001), D ПСА (p < 0,001) и значению КВР (p < 0,001), при помощи ТРУЗИ чаще определялись подозрительные на РПЖ изменения (р < 0,001).

На основании анализа, полученных результатов, можно прийти к заключению о том, что появление очагов ПИН высокой степени в предстательной железе не имеет каких либо специфических клинических и ультразвуковых проявлений, не влияет на выраженность инфравезикальной обструкции, уровень сывороточного ПСА и его производные показатели. Из этого следует, что особенности клинической картины обусловлены другими заболеваниями, на фоне которых развивается ПИН высокой степени. Прежде всего, это ДГПЖ, хронический простатит и РПЖ.

Повторные полифокальные БПЖ были выполнены у 69 пациентов, с выявленной ранее ПИН высокой степени. Возраст пациентов был в пределах от 52 до 84 лет, медиана 64 года, интерквартильный размах 59 – 71,5 лет. Повторные биопсии выполнялись в сроки от 0 до 85 месяцев, медиана – 8 месяцев, интерквартильный размах 6 – 20,7 месяцев.

При морфологическом исследовании, полученного биопсийного материала, только ДГПЖ была выявлена у 13 пациентов (19 %), ПИН низкой степени выявлена в 10 случаях (14 %), ПИН высокой степени сохранялась у 30 больных (43 %), в том числе в сочетании с атипичной мелкоацинарной пролиферацией (ASAP) в двух случаях. У одного больного были выявлены очаги ASAP без сочетания с ПИН или РПЖ. РПЖ был диагностирован у 15 пациентов (21 %), при этом у трёх из них в сочетании с ПИН высокой степени. В зависимости от результатов повторной БПЖ пациенты были разделены на две подгруппы: в первую вошли больные с диагностированным по её результатам РПЖ, а во вторую пациенты у которых РПЖ выявлен не был.

При сравнительном анализе, среди результатов диагностических методов, определенных исходно и перед выполнением повторных биопсий, удалось выявить некоторые из них, по которым между подгруппами имелись различия, оцененные как значимые (табл. 2).

Таблица 2

Результаты прогностически значимых методов диагностики

Параметр

Результат повторной биопсии

р

РПЖ выявлен

РПЖ не выявлен

Объём железы, измеренный перед повторной биопсией, см3

Ме (25%; 75%)



28,6 (19,6; 34,6)

45,0 (30,0; 58,0)

0,022

Исходный уровень ПСА, нг/мл

Ме (25%; 75%)



16,5 (8,6; 26,8)

10,0 (5,1; 15,5)

0,049

Исходная D ПСА, нг/мл*см3

Ме (25%; 75%)



0,24 (0,19; 0,47)

0,15 (0,09; 0,37)

0,038

D ПСА, определенная перед повторной биопсией, нг/мл*см3

Ме (25%; 75%)



0,22 (0,12; 0,84)

0,08 (0,04; 0,16)

0,004

Примечание. р – вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы. Ме (25%; 75%) – медиана и кваритили.

При сравнении подгрупп по числу ПИН позитивных биоптатов, выявленных при первичной биопсии, у пациентов с диагностированным впоследствии РПЖ, наблюдалось преобладание полифокальной ПИН высокой степени. Однако, данные различия не являлись статистически значимыми (р = 0,485).

Наряду с этим, не было выявлено статистически значимых различий между подгруппами по возрасту на момент первичной и повторной биопсии, частоте дизурии и степени её выраженности по данным шкалы IPSS, длительности анамнеза, частоте обнаружения изменений железы путем ПРИ и ТРУЗИ перед первичной и перед повторной биопсией, срокам выполнения повторных биопсий, исходному объёму предстательной железы, уровню сывороточного ПСА, определенного перед повторной биопсией, встречаемости роста уровня ПСА в динамике, КВР, рассчитанному как перед первичной, так и перед повторной биопсиями.

Для оценки значения выделенных параметров, как факторов риска выявления РПЖ при повторной полифокальной биопсии, были рассчитаны основные операционные характеристики этих диагностических тестов и определены их дискриминационные значения (табл. 3). Данные показатели, были определены для количества ПИН позитивных биоптатов при первичной БПЖ, с учетом важности этого параметра по данным литературы (Говоров А. В., Пушкарь Д. Ю. и соавт., 2006; Netto G. J., Epstein J. I., 2006).



Таблица 3

Операционные характеристики диагностических тестов

Диагностический

критерий


Значение

ДЧ, %

ДС, %

ДЭ, %

ДТ,

%


ПЦПР, %

ПЦОР,

%


р

Исходный уровень ПСА

16 нг/мл

57,1

76,0

66,6

71,9

40,0

86,4

0,025

Исходная D ПСА

0,14 нг/мл/см3

91,7

46,0

68,8

55,0

29,7

95,7

0,02

D ПСА перед повторной БПЖ

0,1 нг/мл/см3

81,8

64,0

72,9

56,5

33,3

94,1

0,008

Объём железы перед повторной БПЖ

менее

35 см3



66,8

69,6

68,2

68,9

36,4

88,9

0,042

Число ПИН ВС позитивных биоптатов

2 и более

70,0

47,8

58,9

51,8

22,6

88,0

0,485

Примечание. ДЧ – диагностическая чувствительность; ДС – диагностическая специфичность; ДЭ – диагностическая эффективность; ДТ – диагностическая точность; ПЦПР – прогностическая ценность положительного результата; ПЦОР – прогностическая ценность отрицательного результата; р – вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы.

Учитывая недостаточно высокую диагностическую эффективность выявленных показателей, какой либо из них невозможно использовать для надежного предсказания результата повторной биопсии. Тем не менее, при комплексном анализе установлено, что по мере увеличения количества факторов риска выявленных у пациента, диагностическая специфичность возрастала с 22,2 до 100 %, так же с 23,3 до 100 % возрастала прогностическая ценность положительного результата.

С целью изучения возможности применения компьютерной морфометрии зон ядрышкового организатора рибосом (ЗЯОР) в прогнозировании выявления РПЖ при повторных биопсиях у пациентов с ПИН высокой степени, данное исследование выполнено 36 пациентам. Результаты измерений основных параметров ЗЯОР (табл. 4) указывают на наличие значительной неоднородности очагов ПИН высокой степени по значениям суммарной площади ЗЯОР, их дисперсии и отношению дисперсии к суммарной площади ЗЯОР.

Таблица 4

Результаты измерений основных параметров ЗЯОР у пациентов с морфологическим диагнозом ПИН высокой степени

Параметр

Диапазон

М + m

СКО

Сν

Суммарная площадь ЗЯОР, мкм2

0,91 – 3,68

2,27 + 0,16

0,79

34,8

Дисперсия площади ЗЯОР

0,15 – 2,22

0,85 + 0,13

0,63

74,1

Площадь ядра, мкм2

14,69 – 32,35

22,98 + 1,00

5,03

21,9

Дисперсия/суммарная площадь ЗЯОР

0,14 – 0,66

0,33 + 0,03

0,16

48,5

ЗЯОР/площадь ядра

0,059 – 0,139

0,1 + 0,003

0,023

23,0

Примечание. М – среднее арифметическое; m – ошибка среднего арифметического; СКО – среднеквадратическое отклонение; Сν – коэффициент вариации.

На основании полученных морфометрических данных определены значения гистотипов эпителия предстательной железы, которые были в пределах от 1 до 5. При этом, у пациентов с 1 и 2 гистотипами эпителия, РПЖ при повторной биопсии не выявлен ни в одном случае. У больных с 3 гистотипом эпителия, РПЖ был выявлен в 2 из 11 случаев, а с 4 и более гистотипом в 5 из 10 случаев. Операционные характеристики диагностического теста для 3 и 4 гистотипов эпителия предстательной железы (табл. 5) говорят о значении 4 гистотипа эпителия, как фактора риска.



Таблица 5

Операционные характеристики диагностического теста

для 3 и 4 гистотипов эпителия предстательной железы

Гистотипы эпителия

Операционная характеристика, %

р

ДЧ

ДС

ДЭ

ДТ

ПЦПР

ПЦОР

3

100,0

51,7

75,9

61,1

33,3

100,0

0,027

4

71,4

82,7

77,1

80,6

50,0

92,3

0,01

Примечание. ДЧ – диагностическая чувствительность, ДС – диагностическая специфичность, ДЭ – диагностическая эффективность, ДТ – диагностическая точность, ПЦПР – прогностическая ценность положительного результата, ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного положительного результата; р – вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы.

Неоднородность по активности ЗЯОР очагов, которые были диагностированы при световой микроскопии как ПИН высокой степени, может расцениваться, как результат субъективности описательных методов патоморфологической диагностики, что говорит о необходимости применения количественных методов для уточнения степени ПИН. Так же, исследование активности ЗЯОР у пациентов с ПИН высокой степени позволяет оценить риск выявления РПЖ при повторной биопсии.

С целью проверки гипотезы о возможности использования блокаторов 5-α-редуктазы растительного происхождения для профилактики злокачественной трансформации ПИН высокой степени, в данный раздел исследования включено 66 пациентов с ПИН высокой степени, которые были распределены на две группы. Пациенты первой группы (n = 36) получали курс лечения препаратом экстракта пальмы Сабаля Простамол® уно и препаратом из группы α - адреноблокаторов. Пациенты второй группы (n = 30) получали лечение только препаратом из группы α - адреноблокаторов. При сравнении результатов исходного обследования установлено, что обе исследуемые группы были сопоставимы по основным клиническим проявлениям заболевания, результатам ультразвуковых и лабораторных методов исследования. В сроки от 6 до 12 месяцев выполнялось повторное обследование, включавшее ПРИ, ТРУЗИ, определение уровня сывороточного ПСА и повторную биопсию простаты. Для сравнения результатов повторных полифокальных биопсий, в исследуемых группах, составлена сопряженная таблица (табл. 6).

Таблица 6

Результаты повторных полифокальных БПЖ у пациентов

с ПИН высокой степени


Исследуемая группа

РПЖ выявлен

РПЖ не выявлен

Простамол® уно получали

4

32

Простамол® уно не получали

10

20

Полученные исходы в исследуемых группах отличались статистически значимо (р = 0,037). При анализе результатов повторных полифокальных биопсий в группе пациентов, получавших блокатор 5-α-редуктазы растительного происхождения (Простамол® уно) снижение абсолютного риска злокачественной трансформации ПИН высокой степени составило 22 %, отношение шансов – 0,25, а число больных, которых необходимо лечить исследуемым методом, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного – 4,5.

Таким образом, полученные нами данные, позволяют сделать вывод о возможности применение блокаторов 5-α-редуктазы растительного происхождения (Простамол® уно) у пациентов с ПИН высокой степени для профилактики развития РПЖ.

С целью оптимизации клинического ведения пациентов с ПИН высокой степени, диагностированной при патоморфологическом исследовании биопсийного и операционного материала, нами разработан алгоритм (рационализаторское предложение № 2645 от 16.10.09), основанный на стратификации пациентов на группы низкого, умеренного и высокого риска, путём выявления клинико – лабораторных и морфометрических факторов риска (рис. 2).




Рис. 2. Алгоритм диспансерного ведения пациентов с ПИН высокой степени. Факторы риска: 1. Исходный уровень ПСА более 16 нг/мл; 2. D ПСА, рассчитанную перед первичной БПЖ, более 0,14 нг/мл/см3; 3. Количество ПИН ВС позитивных биоптатов 2 и более; 4. D ПСА, рассчитанную перед повторной БПЖ, более 0,1 нг/мл/см3; 5. Объёмом предстательной железы, определенным перед повторной БПЖ, менее 35 см3.

В группу низкого риска предлагается относить пациентов, у которых на момент выполнения первичной биопсии простаты не выявлено ни одного фактора риска. В группу умеренного риска включают пациентов, у которых при первичном обследовании выявлен 1 или 2 фактора риска. В группу высокого риска стратифицируют больных, у которых было выявлено три фактора риска и/или при компьютерной морфометрии ЗЯОР определен 4-й либо более высокий гистотип эпителия предстательной железы.

Повторную биопсию в группе умеренного риска выполняют через 6 месяцев, а в группе высокого риска повторная биопсия выполняется в ближайшие сроки (до 3 мес.), в т.ч. по расширенной сатурационной (Говоров А. В., Пушкарь Д. Ю. и др., 2006) схеме (из 18 – 30 точек). В группе низкого риска через 6 месяцем проводится контрольное обследование, повторная биопсия выполняется в случае выявления факторов риска.

Предложенный алгоритм ретроспективно апробирован у 71 пациента с ПИН высокой степени. При этом, РПЖ при повторных биопсиях в группе низкого риска (n = 23) выявлен в 5 %, в группе умеренного риска (n = 29) в 32 %, а в группе высокого риска (n = 19) у 58 % пациентов. Различия между группами по частоте выявления РПЖ при повторном обследовании были статистически значимыми (р = 0,032).



ВЫВОДЫ

  1. Частота выявления ПИН высокой степени при хирургических вмешательствах на предстательной железе составляет 14,8 – 16 %. При этом, ПИН ВС тесно ассоциирована с низко- и умеренно дифференцированной аденокарциномой. Пациенты с данной патологией составляют группу риска по развитию РПЖ.

  2. Развитие ПИН высокой степени не имеет специфических клинических проявлений и не влияет на результаты клинических, лабораторных и ультразвуковых методов диагностики заболеваний предстательной железы.

  3. Факторами риска, позволяющими прогнозировать выявление РПЖ при повторной биопсии простаты, являются: уровень сывороточного ПСА, определенный перед первичной биопсией, более 16 нг/мл; плотность ПСА, рассчитанная перед первичной биопсией, более 0,14 нг/мл/см3, плотность ПСА, рассчитанная перед повторной биопсией, более 0,1 нг/мл/см3; количество ПИН позитивных биоптатов, полученных при первичной биопсии, более одного; объём предстательной железы, измеренный перед повторной биопсией, менее 35 см3; уровень активности зон ядрышкового организатора рибосом, соответствующий 4 или более высокому гистотипу эпителия.

  4. Применение блокатора 5-α-редуктазы растительного происхождения (Простамол® уно) у пациентов с ПИН высокой степени снижает риск её злокачественной трансформации в течении первого года наблюдения на 22 % (р = 0,037).

  5. Разработанный алгоритм ведения пациентов с ПИН высокой степени, позволяет выполнить адекватную стратификацию на группы низкого, умеренного и высокого риска, оптимизировать диагностическую тактику и в том числе отказаться от выполнения повторных биопсий в сроки до одного года у 17 % пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. В случае выявления ПИН высокой степени при патоморфологическом исследовании, его следует дополнять компьютерной морфометрией с целью определения класса активности зон ядрышкового организатора рибосом и прогнозирования развития аденокарциномы.

  2. С целью проведения стратификации риска, при обследовании пациентов с ПИН высокой степени, выявленной в биопсийном и операционном материале, необходима оценка наличия клинико – лабораторных факторов риска.

  3. Определение показаний к выполнению повторной полифокальной биопсии и сроков её выполнения целесообразно проводить согласно результатам стратификации риска, по разработанному алгоритму. У больных с высоким риском повторную биопсию следует выполнять в сроки до 3 месяцев, в том числе по сатурационной схеме, у пациентов с умеренным риском через 6 месяцев, а у пациентов с низким риском, выполнение повторной биопсии в сроки до года, не является необходимым.

  4. Пациентам, стратифицированным в группу высокого риска, противопоказано выполнение хирургического лечения ДГПЖ до выполнения повторной биопсии с целью исключения не диагностированного РПЖ.

  5. Пациентам с диагностированной при морфологическом исследовании ПИН высокой степени показано назначение препарата растительного экстракта Serenoa repens (Простамол® уно) с целью снижения риска развития РПЖ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Особенности клинических, ультразвуковых и лабораторных методов обследования у пациентов с простатический интраэпителиальной неоплазией высокой степени выявленной при трансректальной биопсии предстательной железы: материалы конференции Российского общества онкоурологов 7 - 8 июня 2007 г., Нижний Новгород (Приволжский федеральный округ): / В. В. Гордеев, Д. В. Федотов // Онкоурология. – 2007. - № 3. – С. 102.

  2. Улучшение ранней диагностики рака предстательной железы при увеличении количества точек биопсии / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов, А. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко, С. В. Маршев // Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов: приложение к журналу Онкоурология. Москва, 2009. - С. 37-38.

  3. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени как тканевой маркер выявления рака предстательной железы / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 49-51.

  4. Влияние блокаторов 5-альфа редуктазы растительного происхождения на развитие простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов, А. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко, С. В. Маршев // Современные технологии в урологии: материалы VIII научно-практической конференции урологов Дальнего Востока. - Благовещенск, 2009. - С. 56-59.

  5. Влияние простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени на результаты методов диагностики заболеваний предстательной железы / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов, А. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко, С. В. Маршев // Современные технологии в урологии: материалы VIII научно-практической конференции урологов Дальнего Востока. - Благовещенск, 2009. - С. 59-62.

  6. Результаты повторной полифокальной биопсии у больных с факторами риска рака предстательной железы / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов, А. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко, С. В. Маршев, Н. А. Масальцева // Современные технологии в урологии: материалы VIII научно-практической конференции урологов Дальнего Востока. - Благовещенск, 2009. - С. 62-67.

  7. Эпидемиология простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов, А. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко, С. В. Маршев // Современные технологии в урологии: Материалы VIII научно-практической конференции урологов Дальнего Востока. - Благовещенск, 2009. - С. 67-72.

  8. Сочетание простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени с раком и другими заболеваниями предстательной железы / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов, А. Н. Евсеев, Е. В. Карпенко, С. В. Маршев // Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов: приложение к журналу Онкоурология. Москва, 2009. - С. 37-38.

  9. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени: эпидемиология, диагностика и тактика ведения / В. В. Гордеев, А. Г. Антонов // Сборник трудов Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии на Дальнем Востоке». - Хабаровск, 2009. - С. 23-26.